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文章詳情介紹：

• 1,3D生物打印挑戰(zhàn)及打印公司一覽

3D生物打印挑戰(zhàn)及打印公司一覽

1.細胞活性與交聯(lián)成型：

對于噴墨式與擠壓式打印，其難點在于生物墨水流出時承受的剪切力會損傷細胞，尤其是噴嘴尺寸減小后，而噴嘴尺寸決定了打印精度，細胞活性和打印精度難以兼得。

生物墨水圖樣化需要通過溫控、化學(xué)處理、紫外照射等方式固定成型。然而這些交聯(lián)方式都會對細胞、蛋白質(zhì)等材料造成損傷;

2.仿生結(jié)構(gòu)

生物 3D 打印器官的生理功能與其三維結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，該三維結(jié)構(gòu)需要從 3 個方面與人體組織進行匹配：

1)厘米尺度上人工器官的形態(tài)需要與解剖學(xué)形態(tài)匹配；

2)微米尺度上人工器官的多孔結(jié)構(gòu)需要與組織、細胞生長需求匹配；

3)亞微米尺度上人工器官的材料表面形貌需要與細胞生長、分化需求匹配，亞微米尺度的材料表面形貌特征對細胞黏附、生長、分化具有重要影響。

前兩者可以通過3D打印切片程序進行調(diào)控，后者需要結(jié)合工藝制備技術(shù)實現(xiàn)。仿生結(jié)構(gòu)不是單純意義上對天然器官形態(tài)的仿生模擬，而是對器官功能構(gòu)建相關(guān)結(jié)構(gòu)特征的仿生。

3.血管化

生物 3D 打印器官的構(gòu)建難點，在于維持人工器官的存活和運作。為了維持人工器官的生物活性，需要實現(xiàn)器官的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)交換功能，因此血管化必不可少。目前，已有多種方法可實現(xiàn)生物 3D 打印器官的血管化：

1)3D 打印犧牲材料預(yù)留血管通道。但對于復(fù)雜走形和細末分支的血管構(gòu)建存在困難；

2)同軸 3D 打印制作中空結(jié)構(gòu)血管樣通道。該方法構(gòu)建的器官血管網(wǎng)絡(luò)分布廣泛且均勻，但對于血管分支構(gòu)建存在困難；

3)體外及體內(nèi)的預(yù)血管化培養(yǎng)。打印完成的人工器官，在灌流裝置中誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞形成血管網(wǎng)絡(luò)，或是暫時移植于受體皮下進行血管化誘導(dǎo)；

4)生物因素調(diào)控血管新生。在生物墨水體系中加入血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、堿性成纖維生長因子（bFGF），促進血管生成。

4.多組織多材料打印

器官由不同的組織結(jié)構(gòu)構(gòu)成，每層組織的結(jié)構(gòu)功能不大相同，其內(nèi)部具備多種細胞、蛋白、生長因子等，材料分布非常復(fù)雜，精度非常高。為了實現(xiàn)器官的生理功能，需要多細胞多材料協(xié)同打印，現(xiàn)階段生物 3D 打印大多利用單一功能的細胞作為種子細胞。

一、生物3D公司一覽

（一）BIOLIFE4D

Biolife4D corp.是一家開創(chuàng)性的生物技術(shù)公司，目前只有12個員工，專注于利用生命科學(xué)和心臟組織的最新進展來3D生物打印適合移植的可行人類心臟。公司希望通過3D生物打印和患者自己的細胞創(chuàng)建患者特異性，打造功能齊全的心臟。

產(chǎn)品打印流程：

產(chǎn)品如下：

1、迷你心臟-用于藥物和疫苗開發(fā)中的心臟毒性測試，無需FDA批準即可實現(xiàn)商業(yè)化，預(yù)計上市時間為2023年底，2024年初；

2、瓣膜與心臟補片

財務(wù)狀況：

Biolife4D corp.目前仍處于研發(fā)階段，截至招股說明書發(fā)布之日（2023年1月4日），公司尚未銷售任何產(chǎn)品或產(chǎn)生任何銷售收入，還處于虧損狀態(tài)。

根據(jù)公司的招股說明書的財務(wù)數(shù)據(jù)，Biolife4D corp.在2022年第三季度的凈經(jīng)營虧損是73萬美元，同比減少8.7%；前三個季度的凈經(jīng)營虧損為238萬美元，同比增加63.5%。

截至2022年9月30日，公司的流動資產(chǎn)為33.6萬美元，流動負債為160萬美元，流動比率為0.21；公司的總資產(chǎn)為112萬美元，總負債為268萬美元，資產(chǎn)負債率達到239.3%。因此，公司的第三方審計公司對其繼續(xù)運營能力表示嚴重懷疑。

（二）Regemat3D

REGEMAT的技術(shù)團隊從2011年開始為BRECA健康中心提供個性化鈦修復(fù)的假體和植入物。之后團隊開始發(fā)展生物3D打印技術(shù)，建立了生物醫(yī)學(xué)研究中心。2014年使用自主開發(fā)程序?qū)崿F(xiàn)了含有細胞的水凝膠材料的生物3D打印。并與格拉納達大學(xué)、馬德里拉巴斯醫(yī)院以及制藥行業(yè)公司展開了合作。

產(chǎn)品：

圖 REGEMAT 3D BIO V1打印機

REGEMAT 3D V1醫(yī)學(xué)生物打印機特點：

1、支持Individual Pore Filling (IPF): 單獨孔隙填充技術(shù)，這種技術(shù)能夠提高細胞的穩(wěn)定性和存活率；

2、支持Injection Volume Filling (IVF):注射填充技術(shù)，這種技術(shù)在使用高溫?zé)崴苄运芰蠒r能夠改變填充量，提高細胞的穩(wěn)定性和存活率；

3、支持Fused Deposition Modelling (FDM): 融熔堆積成型技術(shù)，主要用來打印可生物降解的熱塑性塑料支架，這些支架通常在整個結(jié)構(gòu)中起支撐作用；

4、X軸分辨率150微米、Y軸分辨率150微米、Z軸分辨率400納米，噴嘴直徑為01-0.5mm

（三）蘇州諾普再生醫(yī)學(xué)有限公司3

諾普再生成立于2016年，是一家專門從事生物3D打印的高新技術(shù)企業(yè)，專注于用生物3D打印技術(shù)研發(fā)出臨床可及的產(chǎn)品，實現(xiàn)組織修復(fù)和器官修復(fù)。目前，公司已經(jīng)自主研發(fā)出適合于臨床應(yīng)用的OPUS（OrganPrintingUnitedSystem）打印平臺，可打印活性軟組織產(chǎn)品、硬組織植入物等，能兼容各種生物細胞，營造出適合細胞長期存活的微環(huán)境。

OPUS平臺的核心競爭內(nèi)核體現(xiàn)在兩方面：

實現(xiàn)生物打印材料（細胞、天然大分子、合成高分子等）同時打印。需要打印的產(chǎn)品既有軟組織也有硬組織，存在異質(zhì)性。簡單來說就是不同的材料需要不同的打印工藝和打印機。OPUS平臺實現(xiàn)了高低粘度、高低溫度以及多種交聯(lián)固化方式的材料的同時分區(qū)打印。

OPUS平臺突破了普通打印尺寸的限制，并符合臨床產(chǎn)品開發(fā)的環(huán)境控制要求。傳統(tǒng)的生物3D打印機只能打印一些小尺寸的產(chǎn)品，無法滿足臨床上打印骨骼等大尺寸產(chǎn)品的需求，而OPUS在打印尺寸上，能夠適應(yīng)人體尺寸一次成型打印。

諾普再生研發(fā)的用于細胞打印的多種生物墨水，可以打印皮膚、軟骨、間充質(zhì)干細胞，營造出適合細胞長期存活的微環(huán)境，并且易于打印，可廣泛支持臨床應(yīng)用。

打印工藝的關(guān)鍵在于構(gòu)建精細三維結(jié)構(gòu)，模擬類似細胞外間質(zhì)的微環(huán)境，促進移植后組織或器官的功能化、血管化等，同時諾普非常注重臨床實用性，兼顧機械強度、生物相容性、手術(shù)術(shù)式和使用便利等

（四）四川藍光英諾生物科技股份有限公司5

藍光英諾成立于2014年，為藍光發(fā)展集團旗下3D生物打印高科技技術(shù)服務(wù)公司。藍光英諾公司擁有獨立自主知識產(chǎn)權(quán)的細胞封裝技術(shù)，Biosynsphere?，譯稱“生物磚?”；

生物磚?技術(shù)一種細胞與生物材料的復(fù)合體，微球式細胞包裹技術(shù)，其包括種子細胞、核層和殼層。

核層由生物相容性材料構(gòu)成，為包裹在其內(nèi)的細胞提供最適合的生長微環(huán)境，促進細胞在生物磚內(nèi)的增殖、遷移、分化以及發(fā)揮生物學(xué)功能；

殼層同樣由生物相容性材料構(gòu)成，為細胞提供充足的力學(xué)保護，避免其在應(yīng)用過程中受到機械力的損傷，同時殼層能夠維持生物磚整體結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定。

生物磚?技術(shù)特點：

生物打印剪切力作用后生物磚?細胞活率整體維持在90%以上。維持干細胞干性；

為細胞提供有效的機械支撐和保護，生物磚?制作的墨汁在600μL/min的速率下進行生物打印，剪切力作用后保持完整結(jié)構(gòu)；

維持細胞形態(tài)，增值以及細胞遷移，保障細胞生命活動。

應(yīng)用：

1、干細胞再生血管REVOVAS?

REVOVAS?屬于干細胞藥械組合產(chǎn)品，2022年干細胞3D生物打印血管臨床研究項目正式獲得國家衛(wèi)生健康委員會備案同意在四川大學(xué)華西醫(yī)院開展臨床試驗。能形成中膜平滑肌層的生物血管，是全球首個由植入干細胞完全實現(xiàn)組織再生的細胞治療類臨床產(chǎn)品。

動物實驗部分結(jié)果：

超聲檢測：REVOVAS?植入恒河猴后4周，干細胞實現(xiàn)血管內(nèi)膜層再生。

CT檢測結(jié)果：REVOVAS?植入恒河猴后1670天，完全再生的血管組織保持長期通暢

2、骨修復(fù)產(chǎn)品

干細胞生物磚?進行骨性關(guān)節(jié)炎損傷修復(fù)，現(xiàn)階段已經(jīng)觀察到治療組實現(xiàn)了大量軟骨再生修復(fù)，伴隨半月板樣組織新生，其組織結(jié)構(gòu)及形態(tài)均相對完整。

（五）Healshape

Healshape是一家再生醫(yī)學(xué)生物技術(shù)初創(chuàng)公司，由6名員工于2020年1月在法國里昂創(chuàng)立。開發(fā)用于乳房再造和隆胸的產(chǎn)品。

Healshape假體采用基于天然和仿生材料的水凝膠 3D 打印而成，借助患者自身的細胞使乳房得以再生。女性患者將在6至9個月內(nèi)恢復(fù)自己的乳房，而且沒有生物假體的痕跡。

2022年1月23日，Healshape在A輪融資中籌集了680萬美元（約4300萬人民幣）。

（六）Organovo Holdings5

Organovo成立于2007年，是生物3D打印領(lǐng)域中的老牌公司，是第一家全球知名的上市生物打印公司，其技術(shù)由其創(chuàng)始人 Gabor Forgacs 和克萊姆森大學(xué)的 Thomas Boland 授權(quán)。Organovo Holdings(ONVO.US)：2023年Q3財報實現(xiàn)營收13.1萬美元，前值為0美元；每股收益為-0.37美元，前值為-0.40美元。

2015年，Organovo推出了其首款生物3D打印產(chǎn)品 — ExVive人類肝臟，ExVive人類腎臟是一種近端小管模型，能幫助科學(xué)家更有效地研究藥物和特定治療方法對人類腎臟的影響，從而加速藥物開發(fā)進程。這種人工器官已經(jīng)通過了功能性驗證，被證明極其適合用于臨床測試，比如其近端管功能可以維持超過四個星期；其組織復(fù)雜有助于檢測損傷和恢復(fù)；其轉(zhuǎn)化功能可幫助評估腎毒性和藥物相互作用。

2017年，Organovo公司取得了新的突破 — 成功3D打印出了可用于制造人工腎臟的微靜脈結(jié)構(gòu)。

在3D打印腎臟的研究中，Organovo目前已經(jīng)取得了如下幾項關(guān)鍵的進展：

①成功將腎臟細胞“綁定”到了能精確模擬天然腎小管的血管結(jié)構(gòu)上

②通過添加有毒物質(zhì)完成了“3D打印腎小管藥物測試”的概念驗證

（七）BICO（Cellink）6

BICO（前身為CELLINK）是一家總部位于瑞典的公司，CELLINK公司研制出了首個通用型的生物3D打印墨水，適用于多種生物3D打印機。隨后快速發(fā)展逐漸成為生物打印市場的全球領(lǐng)導(dǎo)者。

2015年，CELLINK推出了他們的第一個桌面系統(tǒng)，即INKREDIBLE。

2018年， CELLINK宣布以500萬歐元收購德國生物分配技術(shù)公司Dispendix GmbH,并將公司的技術(shù)添加到其自己的生物打印解決方案中。

2019年，CELLINK宣布推出BIO X6，這是一款新型的六打印頭生物3D打印系統(tǒng)。BIO X6能夠在六個不同的位置同時使用不同的壓力，溫度和打印方法。打印頭溫度范圍為4°C至250°C，打印床溫度范圍為4°C至65°C，在使用膠原蛋白和明膠等溫度敏感材料時，可以精確控制溫度。XY軸分辨率為1微米，Z軸分辨率為1微米。

據(jù)財報顯示，BICO在2022年前3個季度的凈銷售額約合1.5億美元，與去年同期相比增長了112%。

收購之旅：

2019年8月，Bico以3025萬歐元收購德國生物技術(shù)公司Cytena，將后者單細胞3D打印技術(shù)收入囊中。

2020年8月，Bico以8000萬歐元收購德國精密點膠公司Scienion及其子公司Cellenion，進一步掌握細胞3D打印技術(shù)。

2021年5月，Bico以5000萬歐元收購德國3D微制造公司Nanoscribe，將2PP技術(shù)整合到自己的技術(shù)中，增加新的微納級3D打印功能。

2021年8月，Bico以1500萬美元收購美國3D研究應(yīng)用公司Advanced BioMatrix，收獲后者的生物墨水和試劑產(chǎn)品。

2021年12月，Bico Group以1.65億美元收購了圣地亞哥生命科學(xué)自動機公司Biosero，進一步掌握了生物打印自動化技術(shù)。

（八）3D Systems

3D Systems（NYSE:DDD）成立于1986年，由“3D打印技術(shù)之父”Chuck Hull參與創(chuàng)建，經(jīng)過30多年的發(fā)展，現(xiàn)在已發(fā)展成為一家全球化的3D解決方案提供商。

3D Systems 在2022年第四季度和2022全年的收入有所下降，主要是由于通貨膨脹導(dǎo)致牙科正畸業(yè)務(wù)放緩。最重要的是，全年業(yè)績顯示收入下降 12.6%，從2021年的6.156億美元下降到2022年的5.38億美元。2022年的凈虧損為1.227 億美元。

2020年中期以來，3D Systems將戰(zhàn)略重心調(diào)整為優(yōu)先考慮工業(yè)和醫(yī)療業(yè)務(wù)，并大力投資生物3D打印技術(shù)的研發(fā)。該公司與生物技術(shù)專家United Therapeutics合作，在開發(fā)Print to Perfusion方面取得了重大進展，該工藝旨在實現(xiàn)3D打印支架，可以用活細胞 "灌注 "來創(chuàng)造組織。

2021年1月宣布了 "打印灌注 "技術(shù)的突破，它成功地創(chuàng)建了全尺寸的實體器官支架后，而后將Figure 4用于生物3D打印。此前，該技術(shù)已被應(yīng)用于3D打印定制的聽力設(shè)備。

2021年5月，3D Systems接管了Volumetric Biotechnologies公司之前收購的Allevi公司，該筆交易的成本可能在4億美元（約27億人民幣）以上。在2021年6月就宣布了將要進行3D打印人體肺部支架試驗的計劃。

ALLEVI公司2014年8月成立于美國賓夕法尼亞州費城，其前稱為BioBots。該公司是3D生物打印機及BIOINK的制造商，其使命是讓3D生物打印更容易。

Allevi公司推出的一系列3D生物打印機能夠利用膠原蛋白、蛋白質(zhì)油墨和PLGA等生物聚合物進行3D生物打印，是眾多實驗室（如：麻省理工學(xué)院/哈佛大學(xué)，斯坦福大學(xué)，卡羅林斯卡大學(xué)，IMRE，IIT等）*的工具， 其用戶中約90％是學(xué)者，麻省理工學(xué)院、維克森林醫(yī)學(xué)院和澳大利亞臥龍崗大學(xué)編寫了引用其硬件的論文。

2022年9月10日， 3D Systems宣布成立一個新的生物3D打印子公司公司Systemic Bio，是一家專注于將先進的生物打印技術(shù)，應(yīng)用于藥物開發(fā)的生物技術(shù)公司。